异种移植

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January 24, 2022

异种移植(来自希腊语 ξένος - “外星人”和移植 - “转移”),或种间移植 - 将器官、组织和/或细胞器从一种生物物种的有机体移植到该生物体或其一部分的另一种生物物种中。

历史

通过结合各种动物的碎片和器官来创造新动物的概念在古代神话中广泛存在。例如,苏美尔-阿卡德神话中的舍杜(lamassu)守护神被描绘成一个具有公牛或狮子身体、鹰翅和人头的生物。在希腊神话中,嵌合体被描述为一个喷火的怪物,有着狮子的头和脖子,山羊的身体和一条蛇的尾巴。在印度教中,在湿婆神不小心将大象的头撕开后,甘尼萨神(湿婆神的儿子)收到了大象的头。异种移植的创始人 Keith Reemtsma 指出,也许最早的异种移植例子之一是代达罗斯和他的儿子伊卡洛斯试图使用连接在武器上的鸟的翅膀从克里特岛飞越大海到达希腊大陆。第一的,文献中描述的对人类进行异种移植的尝试是所谓的事实,即移植狗骨以修复俄罗斯士兵头骨中的缺陷,这一事实在 1682 年由 Hob Van Meekeren 描述。据称骨头长大了,但士兵不得不将其移除,因为他被拒绝接受教堂圣礼。这一事实的可靠性引起了严重的怀疑。血液异种输血知道更可靠的尝试。英国的理查德·洛尔和法国的让-巴蒂斯特·丹尼斯同时进行了第一次可靠的将羊血输给人类的尝试。两者都没有成功。由于效果不佳,异种输血已被禁止多年。在 19 世纪,人们反复尝试用游离皮瓣或蒂上皮瓣进行皮肤异种移植。例如,在绵羊皮肤的取食茎上移植需要用一个皮瓣将供体和受体固定数天。已经尝试使用青蛙、绵羊、兔子、狗、猫、老鼠、鸡和鸽子的皮肤作为供体。皮肤移植了头发、羽毛、毛皮。皮肤移植有时是有效的,因为异种移植以机械方式覆盖伤口表面而没有任何植入。 1838 年,Hara 和 Cooper 进行了第一次从猪到人的角膜异种移植。值得注意的是,第一次角膜同种异体移植是在 65 年后的 1905 年进行的。几年后,在巴黎工作的俄罗斯移民谢尔盖·沃罗诺夫 (Sergei Voronov) 提出了产生激素的细胞移植的概念。沃罗诺夫的主要兴趣是使老年人恢复活力。他已经将大量黑猩猩睾丸移植到雄性身上。沃罗诺夫解剖了捐赠者的睾丸并将碎片放入接受者的睾丸中。尽管这种技术的性质可疑,很可能是由于心理影响,但男性注意到效力的提高和恢复活力的效果。可恶的约翰·布林克利(John Brinkley)的作品被认为是冒险的,他将山羊睾丸移植到男性身上以增加他们的性功能。在 1960 年代。路易斯安那州杜兰大学的 Keith Reemtsma 建议灵长类动物的肾脏可用于治疗人类的肾衰竭。当时还没有进行慢性血液透析,也没有进行人肾移植。肾脏异种移植是一种真正的死亡替代方案。到。Reemtsma 之所以选择黑猩猩作为器官来源,是因为它与人类有着密切的进化关系。他对人类进行了 13 次双黑猩猩肾移植。由于急性排斥反应或感染并发症,他进行的大多数移植手术在 4 到 8 周内都没有成功。然而,Reemtsma 的一名患者活了 9 个月并返回学校担任教师。使用灵长类动物作为肾脏捐献者的概念得到了几位外科医生的支持,特别是现代移植之父、科罗拉多州的 Thomas Starsle,他使用猴子作为捐献者。它的结果与 Reemtsm 的结果相似,只是 Starsl 没有实现任何长期生存。James Hardy 计划在 1964 年进行第一次心脏移植,并计划使用黑猩猩作为潜在的捐赠者,以防发现死后捐赠者不合适。一名截肢后患有广泛动脉粥样硬化的极其困难的患者被视为接受者。由于捐赠者的突然死亡,哈代被迫从黑猩猩身上进行心脏移植手术。结果证明,心脏的大小不足以维持足够的血流动力学,即使是几个小时。 1993 年,由 Karl Groth 领导的瑞典小组首次尝试将猪胰岛细胞移植到糖尿病患者体内。虽然在部分患者的血液中发现了猪C肽,表明部分胰岛存活,但临床结果仍不理想。1984 年,对新生的 Faye 进行了狒狒心脏移植手术。用狒狒的心脏是因为没有时间找到合适的人类心脏。它应该随后用人类代替它,但在 21 天后女孩死了。在一些国家,建议禁止此类技术。例如,俄罗斯卫生部于 2014 年秋季发布的《人体器官捐献及其移植法》草案禁止异种移植的两种可能变体:将动物器官移植到人体和将人体器官移植到动物。截至 2009 年 10 月,该国进行的种内器官移植数量比需求低数百倍。没有时间去寻找合适的人心。它应该随后用人类代替它,但在 21 天后女孩死了。在一些国家,建议禁止此类技术。例如,俄罗斯卫生部于 2014 年秋季发布的《人体器官捐献及其移植法》草案禁止异种移植的两种可能变体:将动物器官移植到人体和将人体器官移植到动物。截至 2009 年 10 月,该国进行的种内器官移植数量比需求低数百倍。没有时间去寻找合适的人心。它应该随后用人类代替它,但在 21 天后女孩死了。在一些国家,建议禁止此类技术。例如,俄罗斯卫生部于 2014 年秋季发布的《人体器官捐献及其移植法》草案禁止异种移植的两种可能变体:将动物器官移植到人体和将人体器官移植到动物。截至 2009 年 10 月,该国进行的种内器官移植数量比需求低数百倍。例如,俄罗斯卫生部于 2014 年秋季发布的《人体器官捐献及其移植法》草案禁止异种移植的两种可能变体:将动物器官移植到人体和将人体器官移植到动物。截至 2009 年 10 月,该国进行的种内器官移植数量比需求低数百倍。例如,俄罗斯卫生部于 2014 年秋季发布的《人体器官捐献及其移植法》草案禁止异种移植的两种可能变体:将动物器官移植到人体和将人体器官移植到动物。截至 2009 年 10 月,该国进行的种内器官移植数量比需求低数百倍。

异种移植的来源和对象

按照R. Calne提出的分类,根据系统发育关系的程度和排斥反应的严重程度,异种移植分为两类:大概是灵长类动物和人类。异种排斥反应不那么剧烈,会在几天内发生。不一致异种移植 - 在不同物种(例如,猪和猴子,或猪和人)之间进行移植。对于不一致的异种移植,会出现超急性排斥反应,持续几分钟到几小时不等。不和谐异种移植的人类临床经验非常有限。在发生在人类身上的异种异种移植中,尽管进行了任何治疗,但受者发生了体液排斥,器官功能保留不超过34小时。人类免疫改良猪或类人猿。基因接近,但难以饲养和繁殖。比如,中国科学家正在研制可以移植到人体器官的转基因猪,已经取得了一些成功,比如移植到狒狒体内的转基因猪的心脏可以在他体内工作195天。通常我们谈论的是异种移植,从最便宜的获得和接近人类、免疫改良猪或类人猿,基因上接近,但难以饲养和繁殖。例如,中国科学家正在研制转基因猪,其器官可以移植到人身上,已经取得了一些成功,例如移植到狒狒体内的转基因猪的心脏能够在他的体内工作。 195天通常我们谈论的是异种移植,从最便宜的获得和接近人类、免疫改良猪或类人猿,基因上接近,但难以饲养和繁殖。例如,中国科学家正在研制转基因猪,其器官可以移植到人身上,已经取得了一些成功,例如移植到狒狒体内的转基因猪的心脏能够在他的体内工作。 195天并且已经取得了一些成功,例如,将转基因猪的心脏移植到狒狒体内,能够在其体内工作195天并且已经取得了一些成功,例如,将转基因猪的心脏移植到狒狒体内,能够在其体内工作195天

身体对异种移植的反应

以目前的移植发展水平,异种移植仍然是不可能和不切实际的。即使接受者的身体有很强的免疫抑制,由于伴随着大量溶血、红细胞和血小板凝集以及移植器官多发性血管血栓形成的超急性排斥反应,来自猪的异种移植物也无法在人体内存活。

异种移植在医学上的应用方法

机械功能移植物

尽管如此,来自动物的异种组织仍可作为具有机械功能的移植物(如心脏瓣膜、肌腱和软骨)的材料来源。为了防止异种移植物的免疫排斥,必须从中去除抗原。细胞抗原可以通过化学处理(例如,含有十二烷基硫酸钠 (SDS) 和 Triton X-100 的溶液)和超声处理去除。导致细胞被去除。然而,用于去除细胞和抗原的过程通常会损坏组织的细胞外基质 (ECM),由于机械性能差,使得移植物不适合植入。因此,应仔细选择去除抗原的方法,以尽可能保留组织的结构和机械性能。

不含动物细胞的支持物和水凝胶

将患者的体细胞重编程为 iPSC 及其随后分化为必要的干细胞的进展重新引起了对从动物获得的器官和组织的兴趣,但已经将它们用作从动物细胞(脱细胞)基质中分离出来的基质,用于患者的定植细胞。研究表明,将患者细胞移植到基质上的过程虽然更复杂,但最好在移植到患者之前在体外进行,而不是在体内进行,以防止血栓形成和钙化的风险。自 2018 年以来,英国医生计划使用从没有动物细胞的猪身上提取的基质,用于移植两个月以上的先天性畸形儿童,主要是先天性食管闭锁的严重病例。猪垫将预先植入要移植的婴儿的干细胞。通过在其上培养接受者的细胞来准备移植物的过程大约需要两个月。此类交易的估计成本为 125,000 美元。早在 1970 年代初期,在 L.V. Polezhaev 的实验室中,就通过将坏死组织植入受损区域来诱导再生来治疗广泛的肌肉损伤进行了相当成功的尝试。使用类似的方法,但用从猪膀胱中获得的细胞外基质的无细胞片段代替坏死组织,研究人员能够激活患者的肌肉再生过程并阻止疤痕组织的形成。克里斯特曼等人。开发了一种激活心肌梗塞后心肌再生过程的方法,基于将从猪心肌细胞外基质中获得的水凝胶注射到患处。这种水凝胶通过为新组织的生长创造基质来促进愈合过程。类似的方法已被用于治疗外周动脉疾病的缺血性损伤。

转基因动物克服排斥反应

猪组织基因工程的主要进展之一是 alpha-1,3-半乳糖合成的禁用。在异种移植过程中,这种碳水化合物会触发人体的强大免疫反应,目的是在几分钟内立即破坏猪移植物,因为人类和其他灵长类动物与包括猪在内的其他哺乳动物不同,无法合成这种碳水化合物由于两个进化固定突变导致酶α-1,3-半乳糖基转移酶的遗传失活。通过在基因工程的帮助下在猪体内繁殖人类进化过程中自然发生的相同突变,有可能创造出一系列的猪,其中 α-1,3-半乳糖基转移酶被敲除(猪 GTKO )。虽然这种修改减缓了拒绝过程,但在使用 GTKO 猪时无法排除它。事实证明,还有其他几种导致排斥的差异,特别是 N-羟乙酰神经氨酸和 β1,4 N-乙酰半乳糖胺转移酶 (B4GALNT2)。因此,获得了不能合成α-1,3-半乳糖或N-羟乙酰神经氨酸的双敲除猪系,以及敲除所有三个基因的GGTA1 / CMAH / β4GALNT2 KO系的猪立即,在器官移植期间,该人大概不会有明显的排斥反应。改变猪基因组的实验也带来了一些希望,以便其细胞开始在其表面合成人类 CD47 糖蛋白,因此,人类免疫系统不再将它们视为外星人,并进行了改变小鼠基因组的实验,使其细胞开始在其表面合成人类 SIRPα,并对人类细胞移植产生耐受性,这将使人类器官能够“备用”地生长部分”在动物体内,类似于输血的方法将挽救数百万人的生命。朗格汉斯胰岛移植是治疗人类 1 型糖尿病的一种很有前景的方法。由于很难找到可以捐赠此类移植物的人,因此科学家们建议使用封装的猪胰岛进行治疗。然而,由于胶囊膜不允许细胞通过分泌胰岛素对葡萄糖做出足够快的反应,这种方法受到很大限制,使胰岛细胞难以提供氧气和营养,从而导致胰岛缺氧甚至坏死。在这里可以使用多转基因猪来拯救它们,它们的胰岛不需要被封装,因为它们不会被人类免疫系统排斥。在接受来自 GTKO / hCD46 / hTFPI / CTLA4-Ig 系转基因动物的猪肉胰岛的糖尿病猴实验中,胰岛素独立性持续了 1 年多。据制造商称,自 2007 年以来,在莫斯科 Sklifosovsky 研究所对 8 名患者进行试验后,俄罗斯于 2010 年允许将猪胰岛细胞移植到人类的海藻酸盐多糖胶囊中。这家澳大利亚公司庆祝帕金森氏症 NTCELL 患者临床试验取得成功,这是一种藻酸盐涂层胶囊,含有取自新生猪的血管丛细胞簇。移植后,NTCELL 充当生物工厂,产生有助于消除疾病引起的神经变性的生长因子。

多功能的转基因人体细胞克服排斥反应

通用 iPSC 已经开发出来,不仅可以被任何人(患者)使用,甚至可以在没有排斥的情况下移植到动物身上。为此,科学家们使用 CRISPR 关闭了关键的 I 类和 II 类组织相容性复合体 (MHC) 基因,这些基因已知会产生作为免疫系统目标的蛋白质,并激活 CD47 基因的过度表达。在动物试验中,研究人员发现这些新的、“通用的”人类 iPSC 可以移植到小鼠体内而不会产生任何免疫排斥反应。研究人员使用新型 iPSC 来创建人类心脏细胞,并将其移植到人源化小鼠模型中。这些细胞不仅没有被排斥,而且还参与了胚胎心肌的形成。

人体系统动物模型

为了发展再生生物学和医学,研究人员需要一个方便的人体免疫系统模型。人体实验对他们的健康有害,而小鼠实验并不能提供必要的信息,因为人和小鼠的免疫系统明显不同。摆脱这种情况的方法是开发出具有功能性人体免疫系统的所谓的人源化小鼠。为此,生物学家将免疫缺陷的实验室小鼠移植到来自同一供体的人类胸腺组织和造血干细胞中。这些小鼠可以研究为什么从人类 iPSC 获得的分化细胞(除了极少数例外)仍然被人体排斥的原因。在这只老鼠的帮助下,有可能证明同种异体移植物,从人类多能干细胞中获得,其中 CTLA4-Ig 和 PD-L1 分子的合成通过生物工程方法被激活,产生局部免疫保护,使它们避免排斥。此外,为了实现移植的人类造血干细胞的最佳植入,免疫缺陷小鼠额外植入了 Kit 受体的自然突变。这使得绕过造血干细胞移植的两个主要障碍成为可能:受者免疫系统的排斥和受者(小鼠)骨髓中缺乏自由生态位 - 供体(人类)干细胞的空间。在这个新模型中,人类造血干细胞可以增殖并分化为所有类型的血细胞。其中,与先前存在的“人源化”小鼠模型相比,干细胞可以在小鼠体内储存更长的时间。不幸的是,人类骨髓移植以及其他类似的小鼠模型无法完全分化为人类红细胞血细胞,因为这些模型仍然缺乏像在人体中那样完成红细胞生成的信号。类似的实验很快可以在突变仔猪上重现,例如,针对猪的两个等位基因进行修改 - RAG2 突变体,它们要么没有胸腺,要么没有开发,这使得它们可以用作人类模型具有类似免疫缺陷的患者以及用于测试移植物的安全性和再生能力的患者,来源于多能细胞。

在动物体内培养人体器官和组织

在日本,在 Nakauchi 教授的实验室中,他们成功地将干细胞注入囊胚、大鼠的胰腺和小鼠体内的外来肾脏中,现在他们正试图在囊胚中培养人体器官。猪的身体。为此,猪胚胎中负责某个器官发育的基因被关闭,并植入人类 iPSC。尽管人类 iPSC 在遗传上是外来的,但它们不会被猪胚胎排斥,因为其免疫系统尚未发育。假设人类细胞遵循猪胚胎发出的化学信号,将发育并填充空位,形成胚胎的相应组织和器官,而不是缺失的猪细胞。在发育过程中,这样的胚胎会变成普通的猪,除了从遗传意义上讲,它的器官之一将是人体器官,从中获得 iPSC 或所谓的区域特异性多能干细胞(“区域选择性多能干细胞” - rsPSCs)。这或许将消除移植学现在面临的移植器官排斥问题。世界各地数十万等待新的肾脏、肝脏、心脏或肺移植的人可以接受新的器官,这些器官不会出现排斥反应的危险,因为它们将从自己的细胞中生长出来。为了使猪的生物体适合在其中生长人体器官,使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术灭活了嵌入猪基因组并具有人类感染潜在风险的 62 种内源性逆转录病毒。此外,还有 20 多个基因发生了变化,这些基因编码位于猪细胞表面的蛋白质,能够触发人体免疫反应或通过血凝块的形成引起血液凝固。此类动物可用于从患者细胞中培育出器官。很快就有可能从患者的皮肤细胞中培育出胰腺,这些细胞被重新编程为产生胰岛素的细胞,用于治疗糖尿病。要掌握在猪或山羊体内培养人体器官的技术,需要克服许多问题。特别是,其他类型的猪细胞(例如血管细胞)可能会“堵塞”这种人体器官,因为免疫排斥通常正是由异种器官中血管的粘膜引起的,该器官由动物的内皮细胞组成。为了克服这一障碍,研究人员创造了具有人类内皮细胞的动物。为此,他们对缺乏 ETV2 基因(血内皮分化的主要调节因子)的猪胚胎进行基因工程改造,然后通过向它们补充人类 iPSC 来“挽救”由于这种突变而无法存活的猪胚泡。然后将这个补充的囊胚放入代孕猪中。未来,具有与 iPSC 患者完全匹配的血管的存活仔猪将确保移植成功,并能够在不需要免疫抑制或抗排斥药物的情况下生存。然而,重要的是要注意人类干细胞与猪细胞的明显不相容性。对它们在猪胚泡中植入的分析表明,在试图获得种间嵌合体时,在猪胚胎中只发现了 100,000 头猪中的一个人类细胞。供体人或猴细胞在宿主猪胚胎中的整合和存活水平低可能是由于细胞表面蛋白的物种特异性差异导致相互识别和细胞粘附,以及细胞发育的动力学。 ,即使在成功创建这种嵌合体的情况下,人类细胞的表面也有可能因此被猪胚胎的细胞外酶修饰,然而,长大的器官对人体来说是陌生的,会被人体排斥或衰老得更快。例如,在与小鼠细胞一起培养的条件下,人类多能干细胞的发育速度显着加快。

在动物体内培养人血

捐献血液的严重短缺促使研究人员寻找替代品。将来,人类供体血液的来源之一可能是在动物体内生长的人类血液。在人源化NSGW41小鼠体内培养人血的实验表明,人类红细胞巨核细胞在这些小鼠体内很好地生根;负责人类细胞分化途径的生长因子在物种之间是相容的,并允许在体内实现人类血小板的完全成熟,以及获得人类红细胞的有核前体细胞。然而,这些细胞并没有在动物的血液中积累,因为它们被巨噬细胞破坏了。在绵羊胚胎中从人类 iPSC 中成熟和培养造血细胞的尝试也应该被认为是不成功的——每 10 5 {\ displaystyle 10 ^ {5}} 胎儿绵羊骨髓细胞中仅发现一个人类细胞(仅为 0.0011% ) 在体内生长 3 个月后。

将人类肿瘤异种移植到动物体内

PDX(患者来源的异种移植)方法(有时也称为 PDTX 方法)被广泛用于开发治疗肿瘤疾病的方法,研究转移的发展途径和肿瘤的遗传进化机制。该方法包括将原发肿瘤从患者体内直接移植到免疫缺陷小鼠体内,这使得在动物模型中重现人类恶性肿瘤的特征成为可能。

动物胚胎细胞体液疗法

一种异种移植显然应该被认为是所谓的“新鲜”干细胞疗法。这种方法由被认为是细胞疗法之父的奥地利医生 Paul Niehans 于 1931 年提出,是将动物细胞(从胚胎或绵羊胎儿中提取)注射到患者体内,以达到振兴的作用。当然,动物细胞无法融入患者的身体,但它们为他提供有助于治愈和激活他的免疫系统的体液因子。这种疗法与从动物身上感染某些传染病的一定风险有关。例如,一群来自美国和加拿大的游客在德国接受了年度此类治疗,感染了 Q 热。

用封装的动物细胞进行体液疗法

趋化因子 SDF-1(也称为 CXCL12)促进细胞存活以及排斥效应 T 细胞和募集调节性 T 细胞的独特能力可用于保护移植的异种来源的产生激素的(内分泌)细胞。为此,这些细胞簇被一个保护壳覆盖,该壳由含有 CXCL12 的凝胶组成。例如,取自仔猪并涂有 CXCL12 凝胶的朗格汉斯胰岛功能成功,并且没有被小鼠排斥。一项类似的技术被用于治疗帕金森氏病,其中包含封装的仔猪细胞,这些细胞产生脑脊液,滋养和净化大脑中有毒代谢产物,以及从猪身上提取的血管丛细胞 - 大脑结构。它产生多种生长因子和信号分子的混合物,以维持神经细胞的健康。封装技术以及这些方法的局限性在评论中有详细说明。改性海藻酸盐通常用作封装材料。

种间体细胞核转移 (iSCNT)

另一种类型的异种移植是将一个生物物种的体细胞核 (iSCNT) 跨物种转移到另一个物种的卵。例如,Gupta 等人研究了通过将来自牛、小鼠和鸡的体细胞的细胞核跨种转移到猪的去核卵母细胞中来获得克隆胚胎的可能性。他们能够支持这种胚胎在体外发育到囊胚阶段。在另一项工作中,绵羊卵母细胞被用来将成体体细胞的细胞核重新编程回胚胎阶段。该技术理论上可用于弥补人卵母细胞在再生医学SCNT法产生诱导干细胞方面的不足。使用 iSCNT 方法,有可能使一种自 1983 年以来已经消失的青蛙物种复活。为此,她的遗传物质被转移到另一种活青蛙的卵中。

XPSC

通过作用于成纤维细胞生长因子 (FGF)、转化生长因子 β (TGF-β) 和 Wnt 信号通路的细胞,科学家们已经能够从小鼠、马和人类细胞中获得特殊的原代生殖细胞系,称为 XPSC。XPSC 细胞的一个特征是能够参与形成种内嵌合体(包含同一物种不同个体细胞混合物的生物体)和种间嵌合体(包含不同物种细胞混合物的生物体),以及在培养中分化为原代生殖细胞的能力,众所周知,原代生殖细胞是精子和卵子的前体。

也可以看看

生物技术 生物伦理 器官生长 种间妊娠 Voronov, Sergey Abramovich 睾丸异种移植实验。Brinkley, John Romulus 从细胞和抗原中清除基质 支持细胞 用 CAR Chimera(生物学)Chimera 防止异种移植排斥

注释(编辑)

链接

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