疟疾疫苗

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October 18, 2021

疟疾疫苗是一种旨在预防疟疾的疫苗,疟疾是一种由受感染的按蚊雌性蚊子传播的寄生虫病。截至 2015 年,唯一获批的疫苗是 RTS,S,商品名为 Mosquirix。它需要注射四次,而且效果相对较低。由于这种低效力,世界卫生组织 (WHO) 不建议在 6 至 12 周龄的婴儿中常规使用 RTS,S 疫苗。WHO 领导的实施计划正在三个高国家测试该疫苗。 2019 年非洲疟疾指数。该项目的第一阶段由 Unitaid、Gavi 和全球基金的赠款涵盖,计划确定 RTS,S 在用作常规计划的一部分时的可行性、影响和安全性免疫。对重组蛋白和整个生物体的减毒疫苗的研究仍在继续。

批准的疫苗

RTS,S

RTS,S(由 PATH 疟疾疫苗倡议 (MVI) 和葛兰素史克 (GSK) 在比尔和梅琳达·盖茨基金会的支持下开发)是最近开发的重组疫苗。它由来自红细胞前阶段的恶性疟原虫环子孢子蛋白 (CSP) 组成。 CSP 抗原会导致产生能够阻止肝细胞入侵的抗体,此外,它还会引发细胞反应,从而破坏受感染的肝细胞。由于免疫原性低,CSP 疫苗在试验中存在问题。 RTS,S 试图通过将蛋白质与乙型肝炎表面抗原融合来避免它们,从而制造出更有效和具有免疫原性的疫苗。在使用水包油乳液和添加单磷酰 A 和 QS21 (SBAS2) 的佐剂进行测试时,该疫苗在受到恶性疟原虫攻击时为 8 名志愿者中的 7 名提供保护性免疫。RTS,S/AS01(商品名 Mosquirix)是使用来自疟原虫恶性疟原虫的外源蛋白和部分疟疾的基因设计的病毒性乙型肝炎,此外还有一种化学佐剂,以增强免疫反应。通过诱导高滴度的抗体来防止感染,从而防止寄生虫感染肝脏。 2012 年 11 月,RTS,S 的 III 期研究发现它对幼儿的临床和严重疟疾提供了适度的保护。截至 2013 年 10 月,III 期临床试验的初步结果表明 RTS,S/AS01将幼儿中的病例数减少了近 50%,将婴儿中的病例数减少了约 25%。该研究于 2014 年结束。加强剂量的效果是积极的,尽管整体效率似乎随着时间的推移而减弱。四年后,接受三剂和加强剂的儿童减少了 36%。缺乏加强剂量将对抗严重疟疾的效果降低到可以忽略不计的效果。该疫苗对婴儿的效果较差。三剂疫苗加上加强剂在三年内将临床发作的风险降低了 26%,但并没有提供针对严重疟疾的显着保护。为了容纳更大的群体并确保向公众持续提供,葛兰素史克于 2014 年 7 月向欧洲药品管理局 (EMA) 申请了营销许可证。葛兰素史克将该项目视为一项非营利性计划,其中大部分资金来自盖茨基金会,该基金会是根除疟疾的主要贡献者。2015 年 7 月 24 日,Mosquirix 收到了 EMA 对用于欧盟以外 6 周至 17 个月儿童接种疫苗的拟议疫苗的正面意见。 2021 年 10 月,该疫苗被世界卫生组织 (WHO) 批准在儿童中“广泛使用”,使其成为第一个获得此建议的疟疾候选疫苗。

注意事项

开发预防性疟疾疫苗的任务是一个复杂的过程。关于潜在疫苗应采用哪种策略,需要考虑几个因素。

寄生虫的多样性

P. falciparum 通过开发几种抗药性寄生虫证明了进化变化的能力。疟原虫物种具有非常高的复制率,远高于确保寄生虫生命周期中传播的实际需要。这允许有效降低繁殖率但不能阻止繁殖率的药物治疗施加高选择压力,有利于抗性的发展。在考虑潜在的候选疫苗时,进化变化的过程是需要考虑的关键因素之一。耐药性的发展会导致任何潜在疫苗的有效性显着降低,从而使精心设计的有效治疗变得毫无用处。

选择解决症状或根源

寄生虫诱导两种主要类型的人类免疫系统反应。这些是抗寄生虫免疫和抗毒免疫。 “抗寄生虫免疫”解决来源;它由抗体反应(体液免疫)和细胞介导的免疫反应组成。理想情况下,除了产生升高的细胞介导的反应外,疫苗还可以开发抗疟原虫抗体。疫苗可以针对的潜在抗原将在后面更深入地讨论。抗体是特定免疫反应的一部分。它们通过激活补体级联反应来发挥作用,通过粘附到抗原物质的外表面刺激吞噬细胞进行内吞作用,将其标记为攻击性。体液或细胞介导的免疫由许多互锁机制组成,主要旨在防止感染进入人体(通过外部屏障或恶劣的内部环境),然后杀死任何成功渗透的微生物或外来颗粒。细胞介导的成分由许多白细胞(如单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和嗜酸性粒细胞)组成,它们通过各种不同的机制靶向异物。在疟疾的情况下,这两个系统都旨在尝试增加产生的潜在反应,从而确保预防疾病的最大机会。[需要引证]“抗毒免疫”解决了症状;是指抑制与诱发症状或降低任何有毒副产物(来自微生物的存在)对疾病发展的影响的因素的产生相关的免疫反应。例如,肿瘤坏死因子 α 已被证明在产生严重恶性疟原虫疟疾的症状方面起着核心作用。因此,治疗性疫苗可以针对 TNF-a 的产生,预防呼吸系统问题和脑部症状。这种方法有严重的局限性,因为它不会减少寄生虫的负担;相反,它只会减少相关的病理。因此,在人体试验中评估疗效存在很大困难。理想的候选疫苗将尝试在寄生虫呈递时产生更显着的细胞和抗体介导的反应。这将有利于提高寄生虫清除率,从而减少所经历的症状并提供一致的未来对寄生虫的免疫力。

潜在目标

就其本质而言,原生动物是比细菌和病毒更复杂的生物,具有更复杂的结构和生命周期。这给疫苗开发带来了问题,但也增加了疫苗潜在靶点的数量。这些在生命周期阶段和可能触发免疫反应的抗体中进行了总结。疟疾的流行病学在世界范围内差异很大,因此人们认为可能有必要采用非常不同的疫苗开发策略来覆盖不同的人群。建议为撒哈拉以南非洲主要接触恶性疟原虫疟疾的人接种 1 型疫苗,主要目标是减少接触高传播率的婴儿和儿童的严重疟疾病例和死亡人数。 2 型疫苗可被视为“旅行者”疫苗,其目的是预防先前未接触过的个体出现所有临床症状。这是另一个主要的公共卫生问题,疟疾是对旅行者健康的最大威胁之一。当前可用药物疗法的问题包括成本、可用性、不良反应和禁忌症、不便和依从性,如果开发出有效的疫苗(超过 85-90%),其中许多将减少或完全消除。[引文需要。[引文]需要] 来源?] 疟原虫的生命周期特别复杂,提出早期发展问题。尽管目前有大量疫苗可用,但没有一种疫苗是针对寄生虫感染的。生命周期中涉及的不同发育阶段为靶向抗原提供了许多机会,可能会触发免疫反应。从理论上讲,每个发展阶段都可以有专门针对寄生虫设计的疫苗。此外,理想情况下,生产的任何疫苗除了可以防止进一步传播外,还具有治疗价值的能力,并且可能包含来自寄生虫发育不同阶段的抗原组合。目前,世界各地的团队正在研究这些抗原中的 30 多种,希望确定一种可以在接种个体中引起免疫力的组合。一些方法涉及抗原的表面表达、特定抗体在生命周期中的抑制作用,以及通过免疫或免疫宿主与非免疫宿主之间抗体被动转移的保护作用。大多数疟疾疫苗研究都集中在恶性疟原虫菌株上,因为这种寄生虫会导致高死亡率,并且易于进行体外/体内研究。第一种疫苗试图使用环子孢子 (CS) 寄生蛋白。这是早期红细胞前期最主要的表面抗原。然而,由于低功效、反应原性和低免疫原性,遇到了问题。[需要引用] 生命周期的早期阶段,接种后,是一个相对较短的“红细胞前”或“肝”阶段。在这个阶段的疫苗应该能够防止子孢子侵入并可能抑制肝细胞中寄生虫的发展(通过诱导可以破坏受感染肝细胞的细胞毒性 T 淋巴细胞)。然而,如果任何子孢子逃避免疫系统,它就有可能出现症状并导致临床疾病。生命周期的第二阶段是“红细胞”或血液阶段。这里的疫苗可以防止裂殖子的繁殖或红细胞的入侵。由于红细胞表面缺乏 MHC 分子的表达,这种方法变得复杂。反而,疟疾抗原被表达出来,而正是在这个方向上,抗体才有可能成为目标。另一种方法是尝试阻止红细胞粘附到血管壁的过程。这个过程被认为是造成与疟疾感染相关的大部分临床综合征的原因。因此,在此阶段接种的疫苗将具有治疗作用,因此在临床发作期间接种以防止进一步恶化。有可能成为疫苗目标的生命周期的最后阶段是“性阶段”。这不会给接种的个体带来任何保护益处,但会阻止寄生虫的进一步传播,防止配子体在蚊子的肠壁中产生多个子孢子。因此,它将,作为旨在从低流行地区消除寄生虫或防止疫苗抗性寄生虫的发展和传播的政策的一部分。这种类型的传播阻断疫苗可能非常重要。疟原虫的抗药性进化非常迅速,可能会使任何疫苗在几代之内变得多余。因此,这种防止传播的方法至关重要。另一种方法是靶向蛋白激酶,它存在于疟原虫的整个生命周期中。正在进行研究,但针对这些蛋白激酶的真正疫苗的生产可能仍需要很长时间。一种能够中和所有测试的恶性疟原虫菌株的新候选疫苗的报告,导致疟疾的寄生虫的最致命形式,由牛津大学的一组科学家在《自然通讯》上发表。发现靶向恶性疟原虫网织红细胞结合蛋白 5 同系物 (PfRH5) 的病毒载体疫苗可在动物模型中诱导抗体反应。这种新疫苗的结果证实了威康信托桑格研究所科学家报告的一项重要发现的有用性,该发现发表在《自然》杂志上。之前的出版物报道,恶性疟原虫依赖一种称为“basigin”的红细胞表面受体来侵入细胞,将 PfRH5 蛋白与受体结合。与通常具有遗传多样性的其他疟原虫抗原不同,PfRH5 抗原似乎几乎没有遗传多样性。已经发现它在自然暴露于寄生虫的人中诱导非常低的抗体反应。 PfRH5 对交叉菌株中和疫苗诱导的抗体的高度敏感性已显示出在疫苗开发的漫长而往往艰难的道路上预防疟疾的重大希望。据牛津大学威康基金会高级研究员 Adrian Hill 教授称,下一步将是对这种疫苗的安全性测试。如果成功,患者的临床试验可能会在未来两到三年内开始。 PfEMP1,一种被称为恶性疟原虫产生的变异表面抗原 (VSA) 的蛋白质,它被认为是免疫系统对寄生虫作出反应的主要目标之一。伯内特研究所的研究人员及其合作者对 296 名儿童(主要是肯尼亚儿童)的血液样本进行的研究表明,针对 PfEMP1 的抗体提供保护性免疫,而针对其他表面抗原开发的抗体则没有。他们的结果表明,PfEMP1 可以成为开发有效疫苗的目标,该疫苗将降低患疟疾的风险。间日疟原虫是在印度、东南亚和南美洲发现的常见疟疾物种。它能够在肝脏中保持不活跃状态,并在数年后重新出现以引发新的感染。参与 P. 入侵红细胞 (RBC) 的两种关键蛋白质。vivax 是药物或疫苗开发的潜在目标。当来自间日疟原虫的达菲结合蛋白 (DBP) 与红细胞表面的达菲抗原 (DARC) 结合时,寄生虫进入红细胞的过程就开始了。圣路易斯华盛顿大学的科学家已经绘制了 DARC 核心区域和 DBP 受体结合口袋的结构。研究人员发现,结合是一个两步过程,涉及寄生虫蛋白质的两个副本,就像一把镊子,“握住”两个 DARC 副本。干扰结合的抗体,靶向 DARC 或 DBP 的关键区域,将防止感染。发现针对裂殖体 Egress-1 抗原 (PfSEA-1) 的抗体使寄生虫无法从受感染的红细胞 (RBC) 中分解,从而阻止其继续其生命周期。罗德岛医院的研究人员鉴定了恶性疟原虫 PfSEA-1,这是一种在受裂殖体感染的红细胞中表达的 244 kd 疟疾抗原。接种重组 PfSEA-1 的小鼠产生的抗体可以阻止红细胞分裂分裂并减少寄生虫复制。该疫苗保护小鼠免受寄生虫的致命攻击。发现具有 PfSEA-1 抗体的坦桑尼亚和肯尼亚儿童血液中的寄生虫较少,疟疾病例较轻。通过阻止裂殖体输出,PfSEA-1 疫苗可与针对疟疾生命周期其他阶段(如肝细胞和红细胞侵袭)的疫苗协同发挥作用。

抗原成分的混合物

通过尝试达到生命周期的各个阶段,可以增加针对疟原虫产生的潜在免疫力。这也有利于减少产生抗药性寄生虫的可能性。因此,使用来自多种寄生虫的抗原可能具有协同或相加效应。目前临床试验中最成功的候选疫苗之一由来自环子孢子蛋白的重组抗原蛋白组成。(这将在下面更详细地讨论。)

输送系统

选择合适的系统在所有疫苗开发中都至关重要,尤其是在疟疾的情况下。针对多种抗原的疫苗可能需要通过不同的方式递送到不同的区域,以获得有效的反应。一些佐剂可以将疫苗靶向特定的靶向细胞类型——例如,在 RTS,S 疫苗中使用乙型肝炎病毒来靶向受感染的肝细胞——但在其他情况下,尤其是在使用联合抗原疫苗时,这种方法非常复杂.已经尝试过的一些方法包括使用两种疫苗,一种旨在产生血液反应,另一种旨在产生肝脏阶段反应。然后可以将这两种疫苗注射到两个不同的地方,从而允许使用更具体和潜在有效的递送系统。为了增强、加速或改变对候选疫苗的免疫反应的发展,通常需要将待递送的抗原物质与佐剂或专门的递送系统相结合。这些术语在疫苗开发方面经常互换使用;然而,在大多数情况下是可以区分的。佐剂通常被认为是与抗原组合使用的物质,以产生比单独由抗原引起的免疫反应更充分和更强大的免疫反应。这是通过三种机制实现的:影响抗原传递和呈递,诱导免疫调节细胞因子的产生并影响抗原呈递细胞 (APC)。佐剂可以由许多不同的材料组成,从细胞微粒到其他颗粒递送系统(例如脂质体)。佐剂对于影响所需抗体的特异性和同种型至关重要。它们被认为能够增强先天免疫反应和适应性免疫反应之间的联系。由于可能对免疫系统产生这种影响的物质的多样性,很难将佐剂分为特定的组。在大多数情况下,它们由先天免疫系统细胞识别的微生物的易于识别的成分组成。递送系统的作用主要是将选定的佐剂和抗原引导至靶细胞,以通过与佐剂协同作用来进一步提高疫苗的有效性。人们越来越担心使用非常有效的佐剂会引发自身免疫反应,因此疫苗必须仅针对靶细胞。特定的递送系统可以通过限制新开发的佐剂的潜在毒性和全身分布来降低这种风险。迄今为止开发的关于疟疾疫苗有效性的研究表明,佐剂的存在对于确定针对疟疾获得的任何保护作用至关重要。在整个疫苗开发历史中,已经鉴定出大量天然和合成佐剂。迄今为止确定的与疟疾疫苗联合使用的选择包括分枝杆菌细胞壁、脂质体、单磷酰脂质 A 和角鲨烯。

开发中的代理

尽管有几种疫苗正在开发中,但还没有完全有效的疟疾疫苗。 SPf66 是一种由哥伦比亚 Manuel Elkin Patarroyo 团队开发的基于肽的合成疫苗,1990 年代在流行地区进行了广泛测试,但临床试验表明它的有效性不足,在南美洲有 28% 的有效性,在非洲。其他针对寄生虫生命周期血液阶段的候选疫苗本身也不足。目前正在开发几种针对红细胞前期阶段的潜在疫苗,其中 RTS,S 显示出迄今为止最有希望的结果。CSP(Circum-Sporozoite Protein)是一种开发的疫苗,最初看起来很有希望进行测试。它还基于环子孢子蛋白,但另外包含重组 2-Leu-Arg (R32LR) 蛋白 (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro),共价连接到来自铜绿假单胞菌 (A9) 的纯化毒素。然而,在早期阶段,已证明接种者完全缺乏保护性免疫力。在肯尼亚使用的研究组有 82% 的寄生虫血症发生率,而对照组只有 89%。一种旨在引起暴露者 T 淋巴细胞反应增加的疫苗,这也没有被观察到。[需要引用] NYVAC-Pf7 多阶段疫苗尝试使用不同的技术,结合了来自恶性疟原虫的七个抗原基因。这些来自生命周期的各个阶段。 CSP 和子孢子表面蛋白 2(称为 PfSSP2)来自子孢子阶段。肝脏阶段抗原 1(LSA1)、三个红细胞阶段(裂殖子表面蛋白 1、丝氨酸重复抗原)和 AMA-1)和性别阶段抗原(25 kDa Pfs25)。这首先使用恒河猴进行了研究,并产生了令人鼓舞的结果:7 种抗原中有 4 种产生了特异性抗体反应(CSP、PfSSP2、MSP1 和 PFs25)。尽管在超过 90% 的个体中证明了细胞免疫反应,但在人类中进行的进一步试验的抗体反应非常低。尽管有这种疫苗后管理,但一些候选人在受到 P.恶性疟原虫。这一结果证明了正在进行的试验是合理的。 1995 年,涉及 [NANP] 19-5.1 的现场测试证明非常成功。在接种疫苗的 194 名儿童中,没有人在 12 周的随访期内出现有症状的疟疾,只有 8 名未显示出更高的抗体水平。该疫苗由裂殖体输出蛋白 (5.1) 和 19 个重复的子孢子表面蛋白 [NANP] 组成。该技术存在局限性,因为它仅包含 20% 的肽并且具有低水平的免疫原性。它还不含免疫显性 T 细胞表位。在 12 周的随访期内,没有人出现有症状的疟疾,只有 8 人没有显示出更高的抗体水平。该疫苗由裂殖体输出蛋白 (5.1) 和 19 个重复的子孢子表面蛋白 [NANP] 组成。该技术存在局限性,因为它仅包含 20% 的肽并且具有低水平的免疫原性。它还不含免疫显性 T 细胞表位。在 12 周的随访期内,没有人出现有症状的疟疾,只有 8 人没有显示出更高的抗体水平。该疫苗由裂殖体输出蛋白 (5.1) 和 19 个重复的子孢子表面蛋白 [NANP] 组成。该技术存在局限性,因为它仅包含 20% 的肽并且具有低水平的免疫原性。它还不含免疫显性 T 细胞表位。

RTS,S纳米粒子的改进

2015 年,研究人员使用重复抗原展示技术设计了一种纳米颗粒,可展示特定的疟疾 B 细胞和 T 细胞表位。该颗粒表现出二十面体对称性,并在其表面携带多达 60 个 RTS,S 蛋白拷贝。研究人员表示,蛋白质密度远高于葛兰素史克疫苗的14%。

PfSPZ疫苗

PfSPZ 疫苗是由 Sanaria 开发的一种疟疾候选疫苗,它使用辐射减弱的子孢子来引发免疫反应。临床试验很有希望,在非洲、欧洲和美国的试验保护了 80% 以上的志愿者。 [需要引用] 在非洲大规模生产和交付的最终可行性受到了一些批评,因为他们必须储存在液氮中。PfSPZ 候选疫苗于 2016 年 9 月获得美国食品和药物管理局的快速指定。

故事

在流行国家暴露于寄生虫的个体会产生针对疾病和死亡的获得性免疫力。然而,这种免疫力并不能预防疟疾感染。免疫个体的血液中通常携带无症状的寄生虫。然而,这意味着有可能产生一种免疫反应,以防止寄生虫的有害影响。研究表明,如果免疫球蛋白是从有免疫力的成年人身上取出,纯化,然后给予没有保护性免疫力的人,可以获得一定的保护。

辐照蚊子

1967 年,据报道,通过将小鼠暴露于 X 射线照射的子孢子,可以对它们施加一定水平的对伯氏疟原虫寄生虫的免疫力。随后在 1970 年代进行的人体研究表明,人类可以对间日疟原虫和恶性疟原虫进行免疫接种,从而使他们暴露于大量受辐射蚊子的叮咬中。从 1989 年到 1999 年,从美国公共卫生局、美国陆军和美国海军招募的 11 名志愿者通过 1001 到 2927 只被 15,000 拉德 Co-60 或 Cs 辐射的蚊子叮咬接种了针对恶性疟原虫的免疫-137 来源。这种水平的辐射足以减弱疟原虫,因此尽管它们仍然可以进入肝细胞,它们不能发育成裂殖体或感染红细胞。在为期 42 周的时间里,对志愿者进行的 26 项测试中有 24 项表明他们免受疟疾的侵害。

参考

参考书目

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外部链接

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